KLINICKÉ ZKOUŠKY GILENYE PŘED REGISTRACÍ

Citujeme ze Souhrnu zprávy EPAR určené pro veřejnost, jejímž autorem je regulátor evropského trhu - Evropská léková agentura (EMA):

"Přípravek Gilenya podávaný ve dvou dávkách (0,5 mg a 1,25 mg) byl zkoumán ve třech hlavních studiích zahrnujících pacienty s roztroušenou sklerózou. Dvě studie srovnávaly přípravek Gilenya s placebem (léčbou neúčinným přípravkem) po dobu dvou let u 2 355 pacientů trpících relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy. Třetí studie srovnávala přípravek Gilenya s interferonem beta u 1 292 pacientů po dobu jednoho roku. Hlavní měřítko účinnosti ve všech studiích bylo založeno na počtu relapsů, které pacienti za rok prodělali.

Prokázalo se, že přípravek Gilenya snižuje počet relapsů účinněji než placebo či interferon beta. Prokázalo se také, že nižší dávka přípravku Gilenya je stejně účinná jako dávka vyšší. V prvních dvou studiích byl počet relapsů za rok u pacientů léčených přípravkem Gilenya v porovnání s pacienty léčenými placebem přibližně poloviční. Ve třetí studii byl počet relapsů u pacientů, kteří užívali přípravek Gilenya, v porovnání s pacienty, kteří užívali interferon beta, taktéž přibližně poloviční."

Citujeme z rozhodnutí Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL):

"Účinnost přípravku Gilenya byla prokázána ve dvou studiích, TRANSFORMS a FREEDOMS, které hodnotily denní užívání fingolimodu 0,5 mg a 1,25 mg u pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (RR - RS). Obě studie mají srovnatelný design, účastníci studií mají vyrovnané charakteristiky.

Studie FREEDOMS byla dvouletá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Průměrné hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 37,1 ± 9,3 let, trvání nemoci 8,4 ± 7,0 let, počet relapsů v předchozím roce 1,5 ± 0,8, počet relapsů v předchozích dvou letech 2,1 ± 1,3 a EDSS skóre 2,4 ± 1,4. 11 Studii dokončilo 1033 pacientů (81,2%). Po 2 letech trvání studie FREEDOMS se ukázalo signifikantní snížení ročního počtu relapsů MS po podání  fingolimodu 0,5mg, popř. fingolimodu 1,25mg ve srovnání s placebem (0,18, popř. 0,16 vs. 0,40, P< 0,001). Na MR došlo k snížení počtu lézí v obou skupinách s fingolimodem oproti skupině s placebem.
Riziko progrese disability během studie snižovaly oproti placebu obě dávky fingolimodu.

Ve studii FREEDOMS byly hlášeny nežádoucí účinky u 94 % pacientů u obou větví s fingolimodem a u 93 % pacientů v placebové větvi. Ukončení studie kvůli nežádoucím účinkům bylo u 14,2 % pacientů, kteří užívali fingolimod 1,25mg a 7,5% pacientů, kteří užívali fingolimod 0,5mg, resp. 7,7 % pacientů muselo přerušit studii v placebové větvi. Nežádoucí účinky zahrnovaly bradykardii, atrioventrikulární blok při zahájení léčby fingolimodem, makulární edém, zvýšení jaterních enzymů, mírnou hypertenzi, infekce, kašel, chřipku, bolesti hlavy, průjem, bolesti zad. Přestože se ve studii ve skupině s fingolimodem vyskytl vyšší počet nádorového onemocnění a nedá se soudit na vzájemnou souvislost mezi těmito onemocněními a podáváním fingolimodu, je nezbytné dlouhodobější sledování.

Studie TRANSFORMS byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí studie III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), která zahrnovala 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně) s RR - RS. Průměrné hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36,5 ± 9,1 let, trvání nemoci 7,5 ± 6,2 let, počet relapsů v předchozím roce 1,5 ± 1,2, počet relapsů v předchozích dvou letech 2,3 ± 2,2 a EDSS skóre 2,24 ± 1,34.

Celkem studii dokončilo 1153 pacientů (89 %). Po roce trvání studie došlo k signifikantně vyššímu snížení ročního výskytu relapsů v obou skupinách fingolimodu oproti skupině s interferonem 0,20 (95%; 0,16 až 0,26) ve skupině 1,25mg, 0,16 (95%; 0,12 až 0,21) ve skupině 0,5 mg a 0,33 (05%; 0,26 až 0,42) ve skupině placeba; P<0,001 pro obě srovnání. Na MRI došlo k snížení počtu lézí v obou skupinách s fingolimodem oproti skupině na interferonu.

Nebyly nalezeny signifikantní rozdíly mezi oběma skupinami s ohledem na progresi disability.

Ve studii TRANSFORMS byly hlášeny nežádoucí účinky u 86 % pacientů užívajících fingolimod 0,5mg, u 91 % pacientů užívajících fingolimod 1,25 mg, u 92% pacientů užívajících interferon beta 1-a. Ukončení studie kvůli nežádoucím účinkům bylo u 10 % pacientů, kteří užívali fingolimod 1,25mg, u 5,6 % pacientů, kteří užívali fingolimod 0,5mg a u 3,7% pacientů užívajících interferon beta 1-a.

Ve skupině s 1,25mg dávkou se objevily dvě fatální infekce (primární varicella zoster a herpes simplex encephalitis). Mezi další nežádoucí účinky patřily nefatální herpes infekce, bradykardie a atrioventrikulární blok, hypertenze, makulární edém, rakovina kůže a zvýšené hladiny jaterních enzymů. Tato klinická studie ukázala u pacientů s RR - RS vyšší účinnost fingolimodu ve srovnání s intramuskulárně podaným interferonem beta 1-a ve výskytu relapsů a ve výsledcích na MRI. Pro ověření klinické účinnosti a bezpečnosti je zapotřebí studii delšího, než ročního trvání.

Výsledky studií FREEDOMS a TRANSFORMS prokázaly klinickou účinnost léčivé látky fingolimod v porovnání s interferonem beta -1a a s placebem, kdy fingolimod statisticky významné snížil roční počet relapsů ve srovnání s komparátory. Klinický účinek a podobné spektrum nežádoucích účinků ukázala také klinická studie zahrnující 250 pacientů (75,6 % ukončilo 24 měsíční trvání studie).

Uvedené tři klinické studie dodané žadatelem zahrnovaly pacienty s EDSS do 5,5, resp. 6, což nemusí kopírovat reálnou skupinu pacientů, pro které je fingolimod indikován.

Bezpečnostní profil fingolimodu se extenzivně studuje, dostupná data založená na 5300 pacientorocích, zahrnující 6 let probíhající léčby naznačují, že léčivá látka
má relativně dobrý bezpečnostní profil. Příčinný vztah a také možná souvislost mezi velikostí podané dávky léčivé látky fingolimodu a výskytem makulárního
edému, rakoviny kůže a reaktivace latentní herpetické infekce jsou potřeba ještě určit a pro ověření bezpečnosti a klinické účinnosti při dlouhodobém podávání je zapotřebí dalších sledování. S ohledem na vliv fingolimodu po jeho prvním podání na srdeční rytmus je prováděna prospektivní kohortová studie hodnotící kardiovaskulární nežádoucí účinky u pacientů s RR-RS po první dávce fingolimodu, jejíž konečné výsledky se očekávají do 15.12. 2020.