Bezpečnost imunomodulačních RS léků v těhotenství

02.01.2015 15:11

Jaký vliv na plod a novorozence, případně na průběh těhotenství mají léky užívané ke zpomalení postupu invalidity u roztroušené sklerózy? Jedinečné srovnání již schválených léků i vyvíjených preparátů (zkoušených na pacientech v klinických studiích) přinesl text publikovaný v roce 2013 v časopise Multiple Sclerosis Journal.

Žádný z léků, které neurologové ve specializovaných RS centrech předepisují ve snaze ovlivnit průběh roztroušené sklerózy, nemá prokázanou bezpečnost při užívání v těhotenství nebo při kojení. Aby se odborníci lépe orientovali v tom, do jaké míry jsou používaná léčiva nebezpečná pro nastávající matky i plody samotné, zavedl Úřad pro potraviny a léky (FDA) speciální označení léčiv, která rozdělil do pěti kategorií. Tyto kategorie reprodukční bezpečnosti léčiv A, B, C, D a X přibližujeme v níže uvedené tabulce:

V případě léků schopných ovlivnit přirozený průběh roztroušené sklerózy platí, že naprosto všechny mohou mít nežádoucí vliv na plodnost, průběh těhotenství i na kojence (zdroj: Bruce A. C. Cree, Multiple Sclerosis Journal 19/2013). Tento docent z University of California, San Francisco, který má kromě lékařského titulu také doktorát z biochemie, publikoval v roce 2013 aktuální přehled reprodukční bezpečnosti léků na RS, a to jak těch používaných, tak i těch, které budou zanedlouho na trhu. Právě z jeho práce nyní čerpáme.

U interferonů β neexistují důkazy, že by měly vliv na plodnost nebo poškození lidských zárodků. Nicméně pokud byly podávány v prvním trimestru, vyskytly se u pokusných opic případy spontánních potratů, a to v závislosti na podané dávce. Dvě retrospektivní studie zkoumaly vliv podávání interferonů β na lidský plod. V případě podání interferonů β v prvním trimestru byla u jedné ze studií pozorována ztráta plodu nebo nižší porodní hmotnost u 23 těhotenství. Druhá studie si všímala 41 žen, které otěhotněly v některé z osmi klinických zkoušek s interferony β - z toho 20 z žen porodilo zcela zdravé, donošené děti, jedno dítě se narodilo předčasně, dále bylo devět zvolených a osm spontánních potratů, jedno dítě se narodilo mrtvé a další s vážnou vrozenou vadou (hydrocefalus). I když to nebylo statisticky významné, byla potratovost při podání interferonů β v těhotenství vyšší než v běžné populaci v USA. Naproti tomu pohled do těhotenských registrů (viz tabulka výše) ukázal, že míra spontánních potratů i výskyt závažných vrozených vad se při podání interferonů β v těhotenství neliší od potratovosti a výskytu vrozených vad u novorozenců v běžné populaci.

Glatiramer acetát nemá vliv na plodnost a nezpůsobuje poškození zárodku. Retrospektivní analýza 215 těhotenství, která v letech 1996-2002 zaznamenal výrobce léku Copaxone, uvádí pět ojedinělých vrozených vad a jedno neživotaschopné dítě. Počty narozených dětí, spontánních i zvolených potratů odpovídají při podání glatiramer acetátu v těhotenství podobným ukazatelům v běžné populaci. 

Množství informací o těhotenství při podávání Tysabri bylo až do roku 2013 pouze omezené. V klinických zkouškách natalizumabu u pacientů s roztroušenou sklerózou a Crohnovou chorobou otěhotnělo 41 žen, z nichž 12 porodilo v řádném termínu zcela zdravé děti, 10 těhotentsví dosud pokračovalo, dále bylo šest spontánních potratů a výsledky 13 těhotenství se kvůli nespolupráci pacientek nepodařilo dohledat. Odborná literatura z oboru gastroenterologie zmiňuje 102 těhotenství při podávání natalizumabu, z toho bylo 55 živě narozených dětí a žádné mrtvé, 27 zvolených a 21 spontánních potratů, žádné vrozené vady. V době těsně před publikováním svého článku zaznamenal docent Cree předběžné výsledky z těhotenského registru Tysabri, které ukázaly, že mezi 234 živě narozenými dětmi mělo 23 novorozenců vrozenou vadu. Míra spontánních potratů odpovídala výskytu v běžné populaci v USA.

Pokud jde o fingolimod, byl u laboratorních krys zaznamenán nižší výskyt těhotenství, ale podobné údaje o vlivu léku Gilenya na plodnost u lidí chyběly. Fingolimod také ukázal poškození zárodků u laboratorních krys. Byly hlášeny i vrozené vady - jako například truncus arteriosus (společný základ aorty a plicnice). V době psaní článku v roce 2013 ale bylo k dispozici také jen omezené množství informací o otěhotnění při užívání Gilenye. V klinických zkouškách otěhotnělo 34 žen, kterým se narodilo 13 zcela zdravých dětí, jeden další novorozenec měl vrozenou vadu (špatně vyvinutou holenní kost), která ale nebyla přičítána podávání fingolimodu, dále bylo 9 zvolených a 5 spontánních potratů a šest těhotenství ještě trvalo.
Vymývání fingolimodu z těla po ukončení léčby trvá přibližně dva měsíce. Proto se pacientkám doporučuje používat při léčbě Gilenya účinnou antikoncepci a vyčkat s početím potomka nejméně dva měsíce po ukončení léčby fingolimodem.


Lék Aubagio (účinná látka teriflunomid) má ze všech uváděných léků nejhorší vliv na reprodukci - je kontraindikován u těhotných pacientek a také u těch žen v plodném věku, u nichž se předpokládá, že by ještě mohly mít potomka, ale které nepoužívají vhodnou antikoncepci. Teriflunomid totiž způsobuje poškození plodu, a to jak u laboratorních krys, tak i u králíků - vyskytuje se např. znetvoření obličeje, končetin a další kosterní defekty. Nebyly sice prováděny klinické zkoušky u mužů užívajících teriflunomid, nicméně tato látka je detekovatelná také v ejakulátu. Může trvat osm měsíců až dva roky, než se teriflunomid vyloučí z organismu po ukončení léčby, tedy než jeho hladina klesne pod hodnotu 0,02mg/l, což je hodnota, která je považována za bezpečnou pro reprodukci.
Pokud jde o výskyt těhotenství při užívání léku Aubagio, jsou k dispozici jen poznatky z klinické zkoušky TEMSO, při níž otěhotnělo 11 pacientek. Z toho šest pacientek se rozhodlo pro předčasné ukončení těhotenství (všechny užívaly teriflunomid), 4 ženy samovolně potratily (3 byly na teriflunomidu a jedna v placebové skupině) a jedna pacientka porodila živé, zcela zdravé dítě (užívala teriflunomid po dobu 31 dnů od početí). Ani dva roky po po narození nebyly na tomto dítěti patrné známky nějakých zdravotních abnormalit (zdroj: The New England Journal of Medicine, říjen 2011).

V případě léku Lemtrada (účinná látka alemtuzumab) nejsou obavy z možného nepříznivého vlivu na plodnost, nicméně u pacientů-mužů byly zaznamenány případy dočasné neplodnosti, protože účinná látka deaktivuje zralé spermie. Protože se tento lék již dlouho používá při léčbě určitého typu lymfocytární leukémie, kde je převaha zejména starších pacientů, nebyly dosud provedeny klinické zkoušky na možnou reprodukční toxicitu alemtuzumabu. Je ovšem známo, že ve 2. a 3. trimestru proniká placentou a dostává se do mateřského mléka. Kojení by proto mělo být zcela vyloučeno nejméně po dobu tří měsíců od poslední dávky Lemtrady.

Lék Tecfidera FDA zařadila do kategorie C s ohledem na reprodukční bezpečnost. Přestože se léky založené na kyselině fumarové používají pro léčbu lupénky už více než 50 let, existuje dosud jen minimum informací stran jejich reprodukční bezpečnosti. Nicméně dimethyl fumarát podávaný laboratorním krysám v dávce ≥ 178 mg/kg vykázal embryotoxický nebo teratogenní vliv (poškozní embrya nebo plodu). Ve studii s lékem na lupénku, tedy založeném na kyselině fumarové, otěhotnělo 15 žen, u nichž nebyly zaznamenány známky embryotoxicity nebo teratogenního vlivu (1 pacientka spontánně potratila a 1 porodila mrtvé dítě). V případě dimethyl fumarátu, což je ester kyseliny fumarové, ovšem není známo, jestli prochází placentou a zda proniká do mateřského mléka. Proto se kojení uživatelkám Tecfidery nedoporučuje.

Laquinimod je druhá generace účinné látky, která se svou strukturou podobá roquirimexu. U něj existují teoretické obavy z možného nepříznivého vlivu na vývoj cévního systému plodu. Dokud ale nebudou k dispozici údaje o bezpečnosti léku Nerventra v těhotenství, doporučuje se pacientkám užívat účinnou antikoncepci, a pokud už otěhotní a porodí, nedoporučuje se jim kojení.

Ocrelizumab je monoklonální protilátka, u které zatím nebyla publikována data týkající se reprodukční bezpečnosti. Jde o dosud zkoumaný přípravek pro relaps-remitující RS a u její progresivní formy. Naproti tomu ofatumumab je monoklonální protilátka, která již byla regulačními orgány schválena, a sice pro léčbu chronické formy leukémie, a má stanovenou bezpečnostná kategorii C. Pro léčbu RS se tento přípravek testuje v maximální dávce 100mg/kg, při jejímž podávání nebyly u pokusných opic zaznamenány žádné vývojové vady a defekty. Stejně jako u ocrelizumabu, doporučují odborníci početí dítěte nejdříve za 12 měsíců po podání poslední dávky zkoumaného přípravku.

 

Daclizumab se používá od roku 1997 při transplantacích orgánů - má omezit riziko, že organismus nový orgán odmítne přijmout. Nicméně u RS je daclizumab teprve ve fázi výzkumu a zatím nebyly provedeny žádné studie zkoumající vliv tohoto léku na plodnost. U pokusných opic, které zabřezly, nebylo pozorováno žádné znetvoření zárodků či plodů, nicméně výzkumníci zaznamenali poněkud vyšší potratovost. Ženám v reprodukčním věku se doporučuje při užívání daclizumabu důsledně používat účinnou antikoncepci, a to ještě nejméně 4 měsíce po ukončení léčby daclizumabem. U opic byly zjištěny nízké koncentrace daclizumabu v mateřském mléku, a proto se kojení při této léčbě nedoporučuje.
Injekčně podávaný lék cladribin je indikován k léčbě leukémie a lymfomů, a výzkum orálně podávaného cladribinu u RS je v současnosti zastaven, a sice kvůli zvýšenému výskytu zhoubných nádorů a pásového oparu. Regulační orgány pro Severní Ameriku a Evropu - FDA i EMA - neschválily uvedení tohoto léku na trh právě kvůli zmíněným rizikům, a přestože byl cladribin již schválen k používání v Austrálii a v Ruské federaci, výrobce sám lék dobrovolně z těchto trhů stáhl. Cladribin potlačuje rychlé dělení buněk, což má negativní vliv na spermie. Proto se mužům nedoporučuje počít dítě v době užívání cladribinu, a to ještě nejméně šest měsíců po ukončení léčby. Při pokusech na zvířatech bylo zaznamenáno poškození plodů ve všech stadiích vývoje, u lidí zatím nikoliv, ale výzkumníci mají k dispozici jen omezené množství dat.

 

Zpět